مسیرهای اصلی آنژیوژنز و نقش آن¬ها در آنژیوژنز میوکارد پس از انفارکتوس قلبی

وقتی که عروق کرونر بسته می­شوند، تغییرات متابولیکی و انقباضی در عرض چند ثانیه بعد فعال می­شوند. یکی از مهم­ترین این تغییرات فرایند آنژیوژنز است که زنده ماندن قلب را تسهیل می­کند. اگر محرومیت میوکارد از اکسیژن ادامه پیدا کند موجب مرگ و نکروز سلول­هاى آندوتلیال و میوسیت می­شود .(Cochain, Channon & Silvestre, 1994) نشان داده شده است که در مرحله اولیه انفارکتوس قلبی بستگی به شدت انفارکتوس، به سلول­هاى آندوتلیال آسیب می­رسد. در همین راستا مارکر وان ویلبراند فاکتور[1] که شاخص آسیب و اختلال در سلول­هاى آندوتلیال می­باشد، متعاقب انفارکتوس قلبی افزایش می­یابد.(Chung et al., 2002) اکنون به خوبی نقش پاتوفیزیولوژیکی آنژیوژنز در انفارکتوس قلبی پذیرفته شده است. مطالعات صورت گرفته نشان می­دهند که فرایند آنژیوژنز در انفارکتوس قلبی با یک پاسخ تأخیری همراه است .(Chung et al., 2002) چگالی مویرگی در ناحیه در معرض خطر (ناحیه مجاور بافت انفارکته شده) نسبت به سایر نواحی بطن چپ چگالی مویرگی کمتری دارد. تشکیل عروق جانبی مکانیسم جبرانی قلب برای احیای جریان خون ناحیه انفارکته شده می­باشد، اما مکانیسم آن هنوز مشخص نیست .(Fukuda et al., 2004) برقراری جریان خون کافی به ناحیه انفارکته شده، از مرگ میوسیت که منجر به توسعه ناحیه انفارکته و گشادی بطن چپ می­شود، جلوگیری می­کند. زنده ماندن سلول­های آندوتلیال و میوسیت، عملکرد انقباضی و رشد میوسیت، وابسته به میزان جریان خون فراهم شده ناشی از فرایند آنژیوژنز می­باشد .(Cochain, Channon & Silvestre, 1994) مکانیسم جبرانی قلب برای توسعه شبکه خون رسانی به ناحیه انفارکته شده هنوز به طور کامل درک نشده است. اما آنچه که مشخص است این است که این تغییرات عمدتاً به وسیله هایپوکسی، فاکتورهای درگیر در فرایند رگزایی و نیتریک اکساید کنترل می­شود .(Chung et al., 2002)

 

2-4-1.  عوامل القایی هایپوکسی

اولین پاسخ میوکارد به هایپوکسی افزایش فاکتور نسخه برداری[2] فاکتور قابل القای هایپوکسی (HIF)[3]می باشد. میانجی اصلی هایپوکسی سلولی­، مسیرHIF-1 است که توسط گروه کاری سمنزا[4] کشف شد .(Mounier et al., 2009) در آزمایشات کشت سلولی، نشان داده شده است که هایپوکسی فاکتور قابل القای رونویسی- یک (HIF-1)[5] را فعال می­کند که این فاکتور به یک زنجیره ویژه از ژن مورد نظر متصل می­شود و فرایند رونویسی آن را فعال می­کند. HIF-1 یک­ پروتئین هترودایمریک متعلق به خانواده فاکتورهای رونویسی است که توسط 15 اکسونز کدگذاری می­شود. این پروتئین از دو زیر واحد تشکیل شده است: HIF-1α که نیمه عمر کوتاه (تقریبا 5 دقیقه) دارد و به اکسیژن فوق العاده حساس است و HIF-1β که به سطوح اکسیژن زیاد حساس نیست. در شرایط نورماکسی، HIF-1α از طریق هیدروکسیلیشن[6](عامل OH) تجزیه می­شود. این فرایند مستلزم عمل هیدروآکسیلازهای پرولیل(PHD)[7]روی دوماین تجزیه­ای وابسته به اکسیژن HIF-1α (ODDD)[8] است. زمانی که HIF-1α هیدروآکسیلیت شد، HIF-1α به پروتئین وان هیپل لیندو (VHL)[9] متصل می­شود که منجر به تجزیهHIF-1α  می­گردد. تحت شرایط هایپوکسی، تجزیه HIF-1α بلوکه می­شود زیرا هیدروکسیلیشن مهار می­شود. بنابراین پروتئین HIF-1α انباشته شده و اجازه اتصال به HIF-1β را می­دهد و بدین ترتیب کمپلکس HIF–1 تشکیل می­شود که می­تواند عناصر واکنش دهنده به هایپوکسی (HRE)[10] را شناسایی کنند و روی ژن­های هدف هسته­ای قرار بگیرد. واکنش بین HIF–1 و HRE سرانجام رونویسی ژن­های هدف را آغاز می­کند .(Cochain, Channon & Silvestre, 1994)

واکنش بین HIF-1 و HRE سرانجام رونویسی70 ژن (Mounier et al., 2009) تا 100ژن (Lundby, Calbet & Robach, 2009) هدف را آغاز می­کند. این ژن­ها عمدتاً سلول را برای فائق آمدن بر استرس اکسیژن مجهز می­کند و در متابولیسم آهن/اریتروپویسیس، آنژیوژنز، متابولیسم گلوکز، تکثیر، بقا و آپوپتوسیس سلولی درگیر هستند.  هایپوکسی یکی از مهم­ترین و قوی­ترین محرک­هایی است که فرایند آنژیوژنز را آغاز می­کند. هایپوکسی اثراتش را از طریق تنظیم افزایشی VEGF اعمال می­کند .(Cochain, Channon & Silvestre, 1994)

2-4-2. عامل های آنژیوژنیک و آنژیوستاتیک

عامل های آنژیوژنیکی و آنژیوستاتیکی فاکتورهایی هستند که در در رشد و تکامل عروق در مراحل مختلف آنژیوژنز درگیر می­باشند. در حالت نرمال بین فاکتورهای تحریک کننده (آنژیوژنیکی) و فاکتورهای بازدارنده (آنژیوستاتیکی) فرایند آنژیوژنز تعادل برقرار است. اما همواره موقعیت­های فیزیولوژیکی و پاتولوژیکی وجود دارد که تعادل بین فاکتورهای آنژیوژنیکی و آنژیوستاتیکی به هم می خورد. فاکتورهای آنژیوژنیکی مجموعه­ای از فاکتورهای رشدی هستند که در طول فعالیت ورزشی یا فرایندهای پاتولوژیکی آزاد شده و زمینه عروقی شدن بافت را فراهم می­سازند. فاکتورهای آنژیوژنیکی به فاکتورهایی گفته می­شود که در ساخت مویرگ تازه به طور مستقیم یا غیر مستقیم درگیر بوده و به ساخت و تکامل رگ کمک می­کند، به گونه ای که فقدان هر یک از این فاکتورها مراحل ساخت و تکامل مویرگ را با اختلال مواجه می­کند.

2-4-2-1. عامل­های آنژیوژنیکی

2-4-2-1-1.عامل رشد آندوتلیال عروق

در فرایند رشد و تکامل عروق خونی در مراحل مختلف فاکتورهای گوناگونی نقش دارند (شکل 2- 2). بی شک مهم­ترین و مؤثرترین فاکتور در آنژیوژنز عامل رشد آندوتلیال عروق می­باشد. از میان فاکتورهای آنژیوژنیک،  VEGFبه عنوان قوی­ترین میتوژن مخصوص سلول­هاى آندوتلیال، شناخته شده است. فاکتورهای آنژیوژنیک بسیاری وجود دارد، اما VEGF مهم­ترین میتوژن مخصوص سلول­هاى  آندوتلیال است که نقش آن در ضایعات انفارکتوس قلبی با افزایش سطح سرمی به اثبات رسیده است. VEGF نه تنها در مراحل اولیه انفارکتوس قلبی نقش دارد بلکه بیان متعاقب آن توسط میوسیت و سلول­هاى آندوتلیال به دلیل کاهش فشار اکسیژن پس از مرحله حاد انفارکتوس نشان داده شده است (Chung et al., 2002).

[1]. Von Willebrand Factor (VWF)

[2].Transcription factor

[3]. Hypoxia inducible factor (HIF)

[4]. Semenza

[5]. Hypoxia inducible factor-1 (HIF-1)

[6]. Hydroxylation

[7]. Prolyl hydroxylases

[8]. Oxygen-dependent degradation domain (ODDD)

[9]. Von Hippel Lindau

[10]. Hypoxia responsive elements (HRE)

در همین راستا،HIF-1 مهم­ترین فاکتور نسخه برداری است که در هنگام هایپوکسی ژن­های مرتبط با فرایند آنژیوژنز را تحریک می­کند. یکی از مهم­ترین این فاکتورها VEGF می باشد. میزان پروتئین و بیان ژن VEGF در قلب انفارکته شده  افزایش می­یابد. VEGF از طریق افزایش زنده ماندن، افزایش نفوذپذیری عروق، افزایش تکثیر و مهاجرت سلول­هاى آندوتلیال فرایند آنژیوژنژ را در میوکارد موجب می­شود. همچنین VEGF موجب افزابش بیان ژن Bcl-2 شده و از این طریق موجب زنده ماندن سلول­هاى آندوتلیال در محیط هایپوکسی می­شود. این گزارشات حاکی از این است که افزایش سطح VEGF مانع از آپوپتوسیس سلول­هاى آندوتلیال و میوسیت در میوکارد می­شود2004) (Fukuda et al.,. VEGF پروتئین ترشحی با حجم مولکولی 35 تا 45 کیلو دالتون است که عمدتاً توسط سلول­هاى آندوتلیال، عضله صاف، تاندون، پلاکت­ها و تیموس و عضله اسکلتی ترشح می­شود. در واقع، افزایش VEGF باعث تکثیر و مهاجرت سلول­های اندوتلیال و افزایش نفوذپذیری مویرگ­ها می­شود. وقتی که VEGF به گیرنده­های خود متصل می­شود، عاملی برای تکثیر سلول­های اندوتلیال و همچنین محرکی برای مهاجرت، زنده ماندن و افزایش نفوذپذیری سلول­های اندوتلیال می­باشد (Nourshahi, Hedayati, and Ranjbar, 2012).

2-4-2-2.  فاکتورهای آنژیوستاتیک

در شرایط فیزیولوژیک طبیعی بین فاکتورهای آنژیوژنیکی و آنژیوستاتیکی تعادل برقرار است. این تعادل در شرایط پاتوفیزیولوژیکی بهم می­خورد. فاکتورهای آنژیوستاتیکی فاکتورهایی هستند که هر یک از آن­ها در مرحله­ای خاص از فرایند آنژیوژنز یا آرتریوژنز وارد شده و مانع از روی دادن فرایند آنژیوژنز و آرتریوژنز می­شوند. فاکتورهای آنژیوستاتیکی توسط ارگان­های مختلف بدن ساخته می­شود که اکثراً توسط غده­های بدخیم تولید و ترشح می­شوند.

سلول­هاى میوکارد بدون در اختیار داشتن مویرگ­های خون رسان به بافت نمی­توانند زنده بمانند. در واقع فاکتورهای آنژیوستاتیکی از 5 طریق عمده مانع از رشد عروق خونی می­شوند. 1: مانع از ترشح فاکتور­های رشدی مانندVEGF  و[1] FGFمی­شوند. 2: مانع از تخریب ماتریکس سلول می­شوند. 3: مانع از انتقال سیگنال­های فاکتور­های رشد به هسته سلول می­شوند. 4: مانع از تکثیر و مهاجرت سلول­های اندوتلیال می­شوند 5: این فاکتور­ها باعث مرگ سلول می­شوند. عمده­ترین بازدارندهای آنژیوژنز شامل آنژیوستاتین، اندوستاتین، اینتگرین­ها، PF-4[2]، PEDF[3]، TIMP[4]،  PEX، TSP[5]، پرولاکتین، آنتی ترومبین و واسواستاتین[6] می­باشندRege, Fears & Gladson, 2005)).

2-4-2-2-1. آنژیوستاتین

آنژیوستاتین[7] بخش درونی پروتئین پلاسمینوژن می­باشد که برای اولین بار اریلی و همکاران[8] در سال 1994آن را کشف کردند(O’Reilly et al., 1999). آنژیوستاتین از 3 تا 4 قطعه از پلاسمینوژن ساخته می­شود.T-PA  و  U-PAباعث تبدیل پلاسمینوژن به پلاسمین می­شوند و سپس PGCK [9] باعث جداشدن پیوند­های دی سولفیدی در پلاسمین می­شود و باعث تبدیل پلاسمین به 4 کرینگلk1-41/2  می­شود و در نهایت با تداخل سرین پروتئیناز­ها و MMPs، آنژیوستاتین ساخته می­شود Rege, Fears & Gladson, 2005)).

آنژیوستاتین از مسیر­های زیر مانع از وقوع فرایند آنژیوژنز می­شود:

1: مانع از تخریب غشای پایه می­شود.

2: مانع از تکثیر سلول­های اندوتلیال می­شود.

3: مانع از مهاجرت سلول­های اندوتلیال می­شود.

آنژیوستاتین دارای 4 گیرنده است که از طریق این گیرندها عمل بازدارندگی خود را اعمال می­کند. این گیرنده­ها شامل: اینتگرین 3αVβ، ATP synthase،Angiomotion ، CGPG می­باشد.

اینتگرین3αVβ: این گیرنده عاملی است که باعث اتصال و چسبیدن سلول به انواع مختلفی از پروتئین­های ماتریکس برون سلولی مانند فیبرونکتین و ویترونکتین می­شود. اطلاعات حاصل از تحقیقاتی که روی گیرنده­های اینتگرینی انجام گرفته، نشان می­دهد که آنژیوستاتین برای اتصال به این گیرنده با ماتریکس برون سلولی به رقابت بر می­خیزد و با پیروزی در این رقابت، مانع از اتصال ماتریکس سلول به گیرنده­های اینتگرینی می­­شود و این رقابت باعث کاهش اتصال سلول­های آندوتلیال به غشای پایه می­شود و موجب مرگ سلول می­شود.

این مطلب مشابه را هم بخوانید :   آشنایی کامل با تمرین مقاومتی بالستیک

ATP synthase: اتصال آنژیوستاتین به گیرنده­های ATP synthase باعث اختلال در شبکه تولید انرژی سلول می­شود و این عمل باعث کاهش انرژی در دسترس سلول می­شود. کم بودن انرژی سلول­های اندوتلیال مانع از تکثیر و مهاجرت این سلول­ها می­شود.

آنژیوموشن: سومین گیرنده آنژیوستاتین، آنژیوموشن می­باشد که حجم مولکولی آن 72 کیلو دالتون می­باشد و نخستین گیرنده­ای بود که در سال 2001 توسط ترویانوفسکی برای آنژیوستاتین شناسایی شد (Troyanovsky et al., 2001). این گیرنده عمدتاً روی سلول­های اندوتلیال قرار دارد. اتصال آنژیوستاتین به این گیرنده مانع از مهاجرت سلول­های اندوتلیال می­شود.

CGPG[10]: اتصال بین آنژیوستاتین و CGPG باعث افزایش تعامل بین سلول­های اندوتلیال می­شود که این عامل مانع از مهاجرت سلول­های اندوتلیال می­شود. بطور کلی مطالعات نشان می­دهد که آنژیوستاتین یک فاکتور بازدارنده آنژیوژنیکی قوی و غیر سمی برای بیماران سرطانی می­باشد. با توجه به مطالعات صورت گرفته در این زمینه تاکنون تحقیقی یافت نشد که پاسخ آنژیوستاتین و گیرنده­های آن را به ورزش و فعالیت بدنی مورد ارزیابی قرار داده باشدRege, Fears & Gladson, 2005)).

2-4-3. نیتریک اکساید

نیتریک اکساید (NO) آنتی­اکسیدانی با عمر بسیار کوتاه می­باشد که دارای واکنش پذیری بالا و اعمال فیزیولوژیکی متنوعی می­باشد. نیتریک اکساید بطور موضعی توسط اندوتلیوم عروق و تارهای عضلانی در طی انقباض و در پاسخ به جریان خون بالا یا به عبارتی افزایش فشار برشی ترشح می­شود. نیتریک اکساید از آمینو اسید ال- آرژنین[11] توسط انواع مختلف سلولی سنتز می­شود Powers & Jackson, 2008)). معادله زیر نحوه تولیدNO از ال-آرژنین را نشان می­دهد.

L-arginine + 3/2 NADPH + H+ + 2 O2 citrulline + nitric oxide + 3/2 NADP+

سنتز نیتریک اکساید از ال-آرژنین از طریق سه آنزیم نیتریک اکساید سنتتاز (NOS) ایجاد می­شود: NOS عصبی (nNOS یاNOS1 ) که در بافت عصبی یافت می­شوند، NOS قابل القا (NOS2 یا iNOS) که غالباً در شرایط التهابی یافت می­شوند و NOS آندوتلیالی (NOS3, eNOS) که در سلول آندوتلیال یافت می­شوند Higashi & Yoshizumi, 2004)).

در شرایط طبیعی اندوتلیوم عروق کرونری، سلول­های اندوتلیال اندوکاردی، سلول­های عصبی موجود در قلب و میوسیت­های قلبی منابع تولید کننده NO از طریق آنزیم­های NOS1 وNOS3 در قلب می­باشند.NO  تولید شده در قلب دارای نقش­های مهمی در تنظیم اعمال قلبی هستند که می­توان به گشاد کردن عروق کرونری، مهار فعالیت نوتروفیل­ها و پلاکت­ها، اثرات آنتی اکسیدانی، تنظیم قدرت انقباضی قلب و کاهش مصرف اکسیژن اشاره نمود Ferdinandy & Schulz, 2003)). همچنین NO با مکانیسم­های مختلفی دارای نقش حفاظتی در قلب است که می­توان به موارد ذیل اشاره نمود Ferdinandy & Schulz, 2003)):

1: NO با تحریک آنزیم گوانیلات سیکلاز و فعال کردن پروتئین کیناز وابسته به cGMP (PKG) سبب کاهش ورود کلسیم به داخل سلول می­شود و موجب اتساع عضله صاف و در نهایت اتساع عروق می­شود. ارتباط سلول­هاى آندوتلیال با سلول­هاى میوسیت انقباض پذیری میوسیت را کنترل می­کند و نقش حمایتی فارماکولوژیکی را نسبت به میوسیت در یک فرایند وابسته به نیتریک اکساید بعد از هایپوکسی فراهم می­کند.

2: فعالیت پلاکت­ها و نوتروفیل­ها را مهار کرده و از چسبیدن آنها به سطوح اندوتلیالی جلوگیری می­کند.

3:  NOاز ایجاد و پیشرفت فشار اکسایشی پیشگیری می­کند.

4: NO با مداخله­ای که در زنجیره تنفسی میتوکندری­ها دارد احتمالاً نه تنها بعنوان یک تنظیم کننده فیزیولوژیکی در تنفس سلولی است، بلکه می­تواند سبب تولید گونه­های فعال اکسیژن از میتوکندری­ها نیز گردد Moncada & Erusalimsky, 2002)). به نظر می­رسد که NO در میوکارد هم ضد آپوپتوز و هم محرک آپوپتوز باشد. همانطور که گفته شد وجود NO برای اعمال فیزیولوژیک قلب الزامی است اما این مولکول بطور بالقوه و در غلظت­های بالا اثرات شدیداً سمی دارد Ferdinandy & Schulz, 2003)). این اثرات سمی ناشی از اثر مستقیم NO نیست بلکه به علت تشکیل پروکسی نیتریت (ONOO) است که در اثر واکنش NO با رادیکال آزاد پروکسید (O2-) تولید می­گردد Ferdinandy & Schulz, 2003)).

5: از طرفی نشان داده شده است که NO نقش محوری را در فرایند آنژیوژنز میوکارد ایفا می­کند.

مکانیسم تاثیر NO در فرایند آنژیوژنز هنوز به طور کامل مشخص نیست Cooke & Losordo, 2002)). ایده کلی فرض بر آن است که NO تعادل بین فاکتورهای آنژیوژنیک و آنژیوستاتیک را با افزایش بیان ژن فاکتورهای آنژیوژنیک و کاهش بیان ژن فاکتورهای آنژیوستاتیک به سمت توسعه بیشتر فرایند آنژیوژنز پیش می­برد. در همین راستا نشان داده شده است که  NO موجب زنده ماندن سلول­های آندوتلیال، مانع از آپوپتوسیس، موجب تکثیر و مهاجرت سلول های آندوتلیال و افزایش بیان ژن VEGF و [12]FGF می­شود Cooke & Losordo, 2002)). همچنین NO موجب افزایش گیرنده­های 3αVβ می­شود. از طرفی NO موجب کاهش تولید آنژیوستاتین می­شود. در همین راستا نشان داده شده است که در میوکارد با کاهش NO، میزان آنژیوستاتین افزایش می­یابد و از این طریق مانع از روی دادن فرایند آنژیوژنز در میوکارد می­شود Matsunaga et al., 2002)). همچنین نشان داده شده است که NO مانع از بیان ژن ترومبوسپوندین-1 که یک فاکتور آنژیوستاتیک می باشد، می­شود MacLauchlan et al., 2011)).

طی مراحل اولیه آنژیوژنز، تنظیم افزایشی[13]VEGF و VEGFR-2 به فشار برشی و آزاد شدن NO وابسته است. اما در مراحل بعدی آنژیوژنز، درگیری NO در فرایند آنژیوژنز مستقل از VEGF و VEGFR-2 است (Hudlicka & Brown, 2009) و NO از طریق تنظیم ERK1/2 و با فعالسازی پروتئین کیناز C–ERK و c-Jun در این فرایند درگیر می­شود (Jones,  et al., 2004). همچنین در همین راستا مطالعات نشان داده­اند که eNOS در پاسخ به جریان خون بالا، فقط در تقسیم دوتایی رگی شرکت می­کند و در جوانه زدن ناشی از کشش عضله درگیر نمی­شود (Pearce, Hudlická & Brown, 2000; Landmesser et al., 2004 ).

2-4-3-1. نقش نیتریک اکساید در انفارکتوس قلبی

نقش نیتریک اکساید در بیماری­های قلبی-عروقی به روشنی به اثبات رسیده است. با مسدود شدن شریان پایین رونده قدامی در قلب بخش گسترده­ای از بطن چپ دچار ایسکمی می­شود. در همین راستا نشان داده شده است که NO در تغییرات بطن چپ ناشی از ایسکمی بسیار حائز اهمیت می باشد و بسیاری از فرایندهای متعاقب انفارکتوس قلبی را کنترل می­کند. مطالعات کلینیکی نشان داده­اند که تزریق NO پس از انفارکتوس تغییرات بطن چپ را محدود می­کند. NO موجب اتساع عروق و از این طریق موجب کاهش پیش­بار و پس­بار[14] می­شود. آندوتلیال نیتریک اکسید سنتاز از طریق فعال کردن BCL2/BAX موجب غیرفعال­کردن کاسپاز-9 و کاسپاز-3 می­شود و از این طریق مانع از مرگ سلولی میوسیت می­شود. همچنین مطالعات اخیر نشان دادند که NO موجب کاهش فیبروز و کاهش هایپرتروفی ناشی از آنژیوتنسین II و افزایش چگالی مویرگی می­شودLandmesser et al., 2004) ).

ماریله و همکاران[15] در سال 2001 نشان دادند که NO نقش مهمی را در احیای قلب پش از انفارکتوس قلبی بازی می­کند. آن­ها نشان دادند که 2 تا 4 ماه پس از انفارکتوس قلبی در موش­های eNOS-/- میزان مرگ و میر بیشتر از موش­های +/+eNOS بود. همچنین چگالی مویرگی در موش­های eNOS-/- در4 ماه پس از انفارکتوس قلبی کاهش یافت Scherrer et al., 2001) ).

موروهارا و همکاران نشان دادند که برای توسعه عروق خونی به ناحیه ایسکمی نیتریک اکسید نقش اصلی را ایفا می­کندMurohara et al., 1998) ). در همین راستا نشان داده شده است که یکی از دلایل انفارکتوس قلبی اختلال در آنزیم­های تبدیل کننده ال-آرژنین به NO، یعنی eNOS و کاهش NO در دسترس می­باشد Duncker & van Deel, 2012)). میزان eNOS پس از انفارکتوس قلبی به شدت کاهش می­یابد. همزمان با کاهش eNOS و NO میوکارد میزان چگالی مویرگی نیز پس از انفارکتوس قلبی کاهش می­یابد. که این می­تواند دلیلی بر نقش حیاتی NO در تنظیم فرایند آنژیوژنز پس از انفارکتوس قلبی باشد (Landmesser et al., 2004). در همین راستا نشان داده شده است که استاتین[16] از طریق افزایش فعالیت eNOS و کاهش غیرفعال شدن NO توسط رادیکال­های آزاد، موجب ساخت رگ جدید در میوکارد شده و کاهش میزان مرگ و میر می­شود (Landmesser et al., 2004). از طرفی ویژگی آنژیوژنیکی ال-آرژنین به اثبات رسیده است اما هنوز مکانیسم مولکولی آن مشخص نیست (Suzuki, 2005). در همین راستا زانگ و همکاران نشان دادند که NO در ناحیه ایسکمیک از طریق مسیر NO/cGMP و افزایش بیان VEGF موجب توسعه فرایند آنژیوژنز می شود (Zhang et al., 2003).

[1]. Fibroblast growth factor

[2]. Platelet Factor-4

[3]. Pigment Epithelial-Derived Factor

[4]. Tissue Inhibitors of Matrix Metalloprotease (TIMP)

[5]. Thrombospondin

[6]. Vasostatin

[7]. Angiostatin

[8]. Oreilly et al

[9]. Phosphoglycerate kinase

[10] .Chondroitin sulfate proteoglycan

[11]. L-Arginine

[12]. Fibroblast growth factor

[13]. Up-Rrgulation

[14]. Preload and afterload

[15]. Marielle et al.

[16]. Statin